化学方法操作下创造翘曲驱动器,为医学创造更好的合成分子

   一种意想不到的方法模糊了合成药物分子和天然产物之间的界限,其目标是实现更高质量的药物化合物。化学方法操作下创造翘曲驱动器,为医学创造更好的合成分子

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  斯克里普斯研究中心的科学家们在一项研究中表示,他们能够将简单的化学物质转变成独特的3-D结构,类似于那些在自然界中发现的结构,这些结构具有良好的药用性能。

  在这个过程中,他们发现了一种可能导致炎症的药物,目前正在进一步研究。这项研究发表在2020年2月10日的《自然化学》杂志上

  斯克里普斯研究化学教授、该研究的资深作者Ryan Shenvi博士说:“我们能够从扁平的分子开始,使用单一的化学操作来创建更复杂的形状,比如你可以从药用植物或海洋生物的代谢物中得到的形状。”“本质上,我们找到了一种方法来填补合成空间和天然产品之间的差距,为探索潜在的药物开辟了一个全新的领域。”

  自然的优势

  在药物发现领域,人们认为天然合成的化合物比由简单的化学原料合成的分子有一些优势。这在很大程度上与它们的形状有关:所谓的“天然产物”往往具有复杂的球形3-D结构,更精确地与体内的分子结合,提供了良好的药物属性,比如副作用更少。

  另一方面,在药物发现的早期阶段使用的合成分子通常是扁平的、简单的结构,更有可能与体内的其他分子广泛相互作用。但是,因为它们很容易创建,所以更容易用于实验。当科学家们在寻找治疗某种特定疾病的新药时,他们往往会求助于数百万合成分子的文库,以期在大海捞针。

  “但是一个更大的草堆并不一定意味着你会找到更多的针,”申维说。“这通常意味着更多的干草。”

  逃离平地

  出于这个原因,申维和他的斯克里普斯研究实验室多年来一直致力于创造新的工具来“逃离平地”,或者制造出比传统药物筛选库中常见的平面分子更好的候选药物。《自然化学》杂志上描述的方法依赖于2015年神威集团偶然发现的一种令人惊讶的化学反应。

  “没有人会预料到这种反应会起作用,”第一作者本杰明·霍夫曼(Benjamin Huffman)说,他是神威实验室的一名博士后研究员,“我们甚至尝试了目前正在推广的基于人工智能的预测技术。”

  但由于实验相对较快,Huffman和Shenvi决定无论如何都要试一试,他们用一种简单的化合物——丁烯内酯来测试它,这种化合物是玉米油精炼工业的副产品。令他们惊讶的是,这些化合物几乎是瞬间结合在一起的——它们的电子云结合在一起,形成了一个具有意想不到复杂性的新分子。这种惊人的反应速度激起了他们的兴趣,并暗示了一种可能被证明是普遍存在的不寻常的驱动力。

  “我们的下一步是找出这个反应是否会与其他具有不同性质的分子发生作用,”申维说。“所以,我们收集了一些不同寻常的装置。”

  飞行速度的转换

  最初的实验表明,这种反应对许多不同类型的扁平合成分子具有相同的效果,将它们转变成理想的3-D形状,看上去就像是活细胞产生的。

  研究的主要部分,然后试图理解,回顾历史,如何反应发生在第一个地方,它需要合作肯德尔胡克博士,加州大学的洛杉矶,和博士后梁漱溟Chen博士,胡克的实验室。一个挑战是反应的速度;它发生的速度快得令人费解,使得常用的测量工具变得毫无用处。

  申维将这种反应比作电视剧《星际迷航》(Star Trek)中的“曲速引擎”(warp drive),它让星际旅行者比以往任何时候都更快地到达新的太空前沿。然而,这种化学翘曲驱动器允许研究人员探索遥远地区的化学空间。

  这种方法已经发现了一种潜在的新药先导物:一种化合物,它可以抑制一种已知在自身免疫性疾病中起作用的蛋白质的表达。

  在将化合物样品交给Calibr公司的高通量筛选设备后,斯克里普斯研究中心的科学家Emily Chin博士和化学系的Luke Lairson教授立即识别出其中的一个分子,因为它能够作用于一种被称为cGAS/STING的细胞信号通路。这一途径在炎症和自身免疫性疾病中起着关键作用。Lairson和Shenvi实验室正在继续调查可能的铅。

  申维说:“我们现在后退一步,仔细分析化学反应,看看能否把这种结果推广到其他领域。”“我们的目标是模糊合成空间和自然产物空间之间的界限,并使发现新的与疾病相关的机制成为可能。”

  参考文献:本杰明·j·霍夫曼、陈淑明、j·卢卡·施瓦茨、r·埃里克·普拉塔、艾米丽·n·钦、卢克·l·莱森、k·n·豪克和瑞安·a·申维,《自然化学》,2020年2月10日,“电子互补允许阻碍丁烯醇内酯的异二聚和新型cGAS/STING途径拮抗剂的发现”。

  DOI: 10.1038 / s41557 - 019 - 0413 - 8

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