有毒蛋白Tau暴露-与阿尔茨海默病和神经退行性疾病相关

   Tau聚集成不溶性丝是牛头病的典型病理特征。Arakhamia等人使用低温电子显微镜和质谱来比较皮质基底退变和阿尔茨海默病中tau纤维的结构,确定翻译后修饰在调节tauopathy株结构多样性中的重要性。上图:装饰着泛素链的Tau纤维(黄色)来自皮质基底退行性变(蓝色/海军蓝)和阿尔茨海默病(红色/紫色)。资料来源:Veronica Falconieri Hays和Anthony Fitzpatrick/哥伦比亚大学祖克曼研究所

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  哥伦比亚大学领导的研究小组利用两项强大的技术来确定诊断和治疗神经退行性疾病的有希望的目标。
  长期以来,tau蛋白一直被认为与阿尔茨海默病和其他一些使人衰弱的脑部疾病有关。但科学家们一直在努力研究tau蛋白是如何从正常的功能性形式转变为错误折叠的有害形式的。现在,哥伦比亚大学祖克曼研究所和佛罗里达州梅奥诊所的研究人员已经使用前沿技术来观察tau蛋白前所未有的细节。通过分析病人的脑组织,该研究小组发现,tau蛋白的改变可能会影响其在人脑细胞中错误折叠的不同方式。这些差异与将要发生的神经退行性疾病类型以及疾病在大脑中传播的速度密切相关。
  这项研究发表在今天(2020年2月6日)的《细胞》杂志上,它使用了两种互补的技术来绘制tau蛋白的结构,并破译附加分子(称为翻译后修饰(PTMs))对其表面的影响。通过帮助研究人员识别新的生物标志物,在症状出现之前检测到这些疾病,并设计针对特定PTMs的新药,在疾病对大脑造成严重破坏之前预防疾病的发生,这些新的结构发现可能会加速与神经退行性疾病的斗争。
  哥伦比亚大学莫蒂默·b·扎克曼大脑行为研究所的首席研究员安东尼·菲茨帕特里克博士领导了这项研究,他说:“由于Tau蛋白在疾病中的普遍存在,它一直是人们感兴趣的重要蛋白。”“在今天的出版物中,我们提出了令人信服的证据,表明PTMs在牛头病中起着重要的结构作用。牛头病是一种神经退行性疾病,其特征是异常折叠的tau蛋白的毒性积聚。”
  没有两个牛头人是完全一样的。每一种都会影响大脑的不同部位——甚至不同的细胞类型——从而导致不同的症状。例如,阿尔茨海默病在海马体中出现,因此影响记忆。慢性创伤性脑病是一种最常见于创伤性脑损伤幸存者的疾病,可导致运动、记忆或情感方面的问题,具体取决于大脑的哪些区域受到了影响。
  科学家们使用传统的成像技术来寻找由单个纤维或细丝组成的tau蛋白缠结与这些疾病有关的线索。但事实证明,要描绘出一幅完整的图景并不容易。
  “神经退行性疾病患者的大脑很容易识别:整个部分吃掉,取而代之的是一大团和错误折叠蛋白的缠结τ,“说Tamta Arakhamia,哥伦比亚大学本科学院的总体研究,研究助理Fitzpatrick实验室和纸的co-first作者。“然而,tau纤维的厚度是人类头发丝的1万倍,这使得详细研究变得异常困难。”
  为了应对这一挑战,菲茨帕特里克博士最近率先使用低温电子显微镜(cryo-electron,简称cryo-EM)来观察病变人类脑组织中的tau蛋白丝。低温电子显微镜是一项获得诺贝尔奖的技术,部分是由哥伦比亚大学的研究人员开发的。低温电子显微成像是利用电子束对样品进行成像,它已被证明是研究极其微小的生物结构不可或缺的手段。菲茨帕特里克博士的研究小组利用低温电子显微镜(cryo-EM)重建了tau纤维的结构,为研究它们如何形成、生长和扩散到整个大脑提供了新的视角。
  尽管低温电子显微镜能够提供非常详细的蛋白质快照,但它也有局限性。为了克服这些限制,菲茨帕特里克博士和他的团队将其与另一种技术配对:质谱分析。
  “低温电子显微镜不能提供完整的图像,因为它不能完全识别tau表面的微观ptm,”哥伦比亚大学本科生克里斯蒂娜·李(Christina Lee)说。她是菲茨帕特里克实验室的研究助理,也是这篇论文的第一作者之一。“但是质谱法可以确定tau表面PTMs的化学成分。”
  使用共同通讯作者Leonard Petrucelli博士,拉尔夫·b·露丝和k·艾布拉姆斯梅奥诊所的神经科学教授在佛罗里达,和尼古拉斯·塞弗里德博士,埃默里大学医学院的生物化学教授,研究人员使用低温电子显微镜和质谱分析脑组织从病人诊断为两个tauopathies:阿尔茨海默病和corticobasal退化,或CBD。CBD是一种罕见但极具侵略性的牛头病,每10000人中只有1人受到影响。阿尔茨海默病被认为是由tau等多种因素引起的,与之不同的是,CBD主要与行为不端的tau蛋白有关。
  “研究像CBD这样的原发性牛头病,有助于我们弄清tau是如何对脑细胞产生毒性的,”佩特鲁切利博士说。“我们希望将这种知识推广到继发性的牛头病,比如阿尔茨海默病。”
  科学家对脑组织样本的分析揭示了几个关键的见解。最值得注意的是,研究人员发现tau蛋白表面PTMs间的串音影响tau蛋白丝的结构,导致不同牛皮癣中观察到的tau蛋白丝的差异,甚至病人之间的差异。
  菲茨帕特里克博士说:“总的来说,这些结果表明,PTMs可能不仅是蛋白质表面的标记,而且实际上影响着tau的行为。”
  接下来,菲茨帕特里克博士和他的团队计划将这项工作扩展到其他牛头病。今天关于阿尔茨海默病和CBD的发现为这一领域带来了巨大的希望,尤其是在开发新的疾病模型方面——如实验室培养的类器官,或微型大脑——这可能有助于准确概括病人大脑中实际发生的事情。
  菲茨帕特里克博士说:“我们的发现将激发开发诊断工具和设计药物的新方法,比如针对PTM薄弱环节来延缓疾病的进展。”菲茨帕特里克博士同时也是哥伦比亚大学陶布研究所(Taub Institute for Research on Alzheimer’s disease and the Aging Brain)的成员。“神经退行性疾病是最复杂、最令人痛苦的一类疾病,但通过我们的工作,以及我们的同事和合作者的工作,我们正在建立通往成功诊断和治疗的路线图。”
  参考:“转译后的修改调解的结构多样性tauopathy菌株”由Tamta Arakhamia,克里斯蒂娜?李雅里Carlomagno, Duc m . Duong肖恩·r·Kundinger Kevin Wang Dewight威廉姆斯,迈克尔?DeTure丹尼斯·w·迪克森,凯西n .做饭,尼古拉斯·t·塞弗里德莱纳德Petrucelli和安东尼W.P. Fitzpatrick 6 2020年2月,细胞。
  DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.027
  其他贡献者包括Yari Carlomagno博士,Duc Duong, Sean Kundinger, Kevin Wang, Dewight Williams博士,Michael DeTure博士,Dennis Dickson博士,MD, Casey Cook博士。
  这项研究是由美国国立卫生研究院/国家神经疾病和中风研究所和国家老龄研究所(U01NS110438、RF1AG056151 R35NS097273, U01NS110438-02, P01NS084974, P01NS099114, R01NS088689, RF1AG062077-01, RF1 AG062171-01, U54NS100693, R01AG053960, R01AG061800, U01AG046161, U01AG061357, S10RR23057, S10OD018111, U24GM116792), NYSTAR和美国国立卫生研究院(GM103310),美国国家科学基金会(dbi - 1338135的核磁共振拨款1531991,dmr - 1548924),西蒙斯基金会(349247),梅奥诊所基金会,额颞叶变性协会,达纳基金会,阿尔茨海默氏症治疗基金会。
  作者报告说,没有财务或其他利益冲突。
  哥伦比亚大学的莫蒂默·b·扎克曼大脑行为研究所汇集了一群世界级的科学家和学者,致力于我们这个时代最紧迫、最激动人心的挑战:理解大脑和思维。对大脑更深入的了解有望改变人类健康和社会。从对阿尔茨海默氏症、帕金森症、抑郁症和自闭症等疾病的有效治疗,到计算机科学、经济学、法律、艺术和社会政策等基础领域的进步,人类的潜力是惊人的。

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